Mónica alcanzó 6 finales en 2001, ganando 4 títulos. Comenzó alcanzando los 1/4 de final en Sidney en individuales y terminó con la racha de 22 victorias seguidas de las hermanas Williams en dobles, formando pareja con Martina Hingis por primera vez. En el Open de Australia, perdió contra Jennifer Capriati en 1/4 de final después de dominar el partido por 7-5 4-2. En dobles Seles y Hingis formaron pareja de nuevo y derrotaron a las defensoras del título del año anterior Raymond / Stubbs en 1ª ronda, antes de caer ante las hermanas Williams en semifinales. Después de Australia Mónica fué a defender su título en Oklahoma (derrotando a Jennifer Capriati en la final). Semanas más tarde sufrió una lesión en su pie derecho tras Indian Wells, lo que causó su baja en 6 torneos, incluidos Roland Garros y Wimbledon. Regresó al circuito en Stanford alcanzando las semifinales, pero hasta el torneo de San Diego, Seles no demostró estar en su mejor momento de juego. Allí derrotó a Jennifer Capriati 6-3 6-3 y después a la nº 1 del mundo Martina Hingis por 6-3 6-4.En el torneo de Los Angeles Mónica salvó 6 match points contra Serena Williams en una titánica lucha de 1/4 de final 6-2 3-6 7-6(2), y en la semifinal ganó de nuevo a Martina Hingis en 3 sets, pero perdió contra Lindsay Davenport en la final.
Tras su temprana derrota en 11 años en el U.S Open (4ª ronda contra Bedanova), Seles consiguió ganar varios torneos consecutivos en Bahía, Japan Open (convirtiendose en la 8ª mujer de la Era Open en ganar 50 títulos) y Shanghai, pero decidió no participar en el Masters de final de temporada en Munich (Alemania) por razones obvias.
